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鬼筆環肽的合成與作用機理
  • 發布日期:2022-08-30      瀏覽次數:33
    • 鬼筆環肽(phalloidin),是從一種劇毒蘑菇(Amanita phalloides(Vaill ex Fr.)Secr.) (傘菌目,毒傘屬的毒傘)中分離出來的一種多肽物質,屬于毒傘肽類毒素,是一種強烈毒素。無色,細針狀結晶。鬼筆環肽中毒的主要癥狀是由于肝細胞的破壞引起的急性饑餓。它通過結合和穩定絲狀肌動蛋白(F-actin)發揮功能,并有效防止肌動蛋白纖維解聚。由于其與F-肌動蛋白的緊密和選擇性結合,含鬼筆環肽的熒光標記已廣泛用于顯微術中,以在生物醫學研究中可視化F-肌動蛋白。

           合成

      生物合成

      鬼筆環肽是一種雙環七肽,含有不尋常的半胱氨酸-色氨酸鍵。 編碼鬼筆環肽合成的基因是死亡帽蘑菇中MSDIN家族的一部分,編碼34個氨基酸的前肽。 脯氨酸殘基位于七個殘基區域的兩側,稍后將變成鬼筆環肽。 翻譯后,必須對肽進行蛋白水解切除,環化,羥基化,使Trp-Cys交聯形成色氨酸,并差向異構化以形成D-Thr。 這些步驟的順序和確切的生化機理尚未完全了解。 目前的看法是,必要的生物合成基因聚集在MSDIN基因附近。
      34-mer的第一個翻譯后修飾是通過脯氨酰寡肽酶(POP)進行蛋白水解切割,以去除10個氨基酸的“前導"肽。 然后,POP通過氨基酸1(Ala)和氨基酸7(Pro)之間的轉肽作用使七肽Ala-Trp-Leu-Ala-Thr-Cys-Pro環化。 據信,接下來將通過Trp-Cys交聯形成色氨酸。
      化學合成
      由于鬼筆環肽因其結合和穩定肌動蛋白聚合物的能力而被開發利用,但細胞無法輕易吸收,因此科學家發現鬼筆環肽衍生物在研究中更有用。 本質上,它遵循典型的使用羥脯氨酸的小肽合成。 合成的主要困難是色氨酸的形成(半胱氨酸-色氨酸交聯)。
      以下是Anderson等人進行的一般合成機理。在2005年進行了ala7-鬼筆環肽的固相合成,其在殘基7與鬼筆環肽的區別如下。 THPP代表四氫吡喃基聚苯乙烯接頭,該接頭用于在合成過程中將分子與固體支持物連接。 注意,下面的合成只是顯示連接起始材料的鍵形成順序的一般方案。 Ala7-鬼筆環肽以及鬼筆環肽的許多其他類似變體可用于相對于鬼筆環肽增加細胞吸收并附著熒光團,以幫助在顯微鏡下觀察F-肌動蛋白。

      作用機理

      鬼筆環肽結合F-肌動蛋白,防止其解聚并中毒細胞。 鬼筆環肽特異性結合在F-肌動蛋白亞基之間的界面,將相鄰的亞基鎖定在一起。 鬼筆環肽(一種雙環七肽)與肌動蛋白絲的結合比與肌動蛋白單體的結合更緊密,從而導致肌動蛋白亞基從絲端解離的速率常數減小,這通過防止絲解聚而基本穩定了肌動蛋白絲。此外,發現鬼筆環肽抑制F-肌動蛋白的ATP水解活性。因此,鬼筆環肽以不同于G-肌動蛋白的構型捕獲肌動蛋白單體,并通過大大降低單體解離的速率常數來穩定F-肌動蛋白的結構,這是與ADP捕獲有關的事件。 總體而言,發現鬼筆環肽與肌動蛋白發生化學計量反應,強烈促進肌動蛋白聚合并穩定肌動蛋白聚合物。

      鬼筆環肽在細胞中不同濃度下的功能不同。 當鬼筆環肽以低濃度引入細胞質時,它將聚合度較低的細胞質肌動蛋白和纖維蛋白吸收到穩定的聚集的肌動蛋白聚合物“島"中,但不會干擾應力纖維,即厚的微絲束。Wehland等 還注意到在更高的濃度下,鬼筆環肽會誘導細胞收縮。



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